Il Gruppo Italfarmaco ha annunciato i dati preliminari positivi dello studio EPIDYS (studio di fase III) su Givinostat, l'inibitore delle deacetilasi istoniche (HDAC), condotto in bambini maschi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). L'obiettivo primario dello studio era valutare gli effetti di Givinostat nel rallentare la progressione della malattia in bambini maschi con DMD deambulanti di età pari o superiore a 6 anni in terapia steroidea cronica.
Il Gruppo Italfarmaco ha annunciato i dati preliminari positivi dello studio EPIDYS (studio di fase III) su Givinostat, l’inibitore delle deacetilasi istoniche (HDAC), condotto in bambini maschi affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD). L’obiettivo primario dello studio era valutare gli effetti di Givinostat nel rallentare la progressione della malattia in bambini maschi con DMD deambulanti di età pari o superiore a 6 anni in terapia steroidea cronica. Lo studio ha messo a confronto Givinostat con il placebo e ha soddisfatto l’endpoint primario (variazione rispetto al basale del tempo impiegato per salire 4 gradini) dopo 18 mesi di trattamento nella popolazione target. I principali endpoint secondari sono risultati coerenti con l’endpoint primario funzionale. Givinostat ha continuato a mostrare un profilo di tollerabilità in linea con gli studi precedenti. I dati preliminari sono stati presentati dal Dott. Paolo Bettica, Chief Medical Officer del Gruppo Italfarmaco, il 25 giugno 2022 in occasione della Conferenza Annuale ibrida di Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD). Nell’ottobre del 2020, l’Fda ha concesso a givinostat la designazione di farmaco per “malattia pediatrica rara” (Rare Pediatric Disease) per il trattamento della DMD. In precedenza, il farmaco aveva ricevuto anche la designazione di farmaco orfano (Orphan Drug Designation) dall’Fda e dall’Ema e la designazione Fast Track dall’FDA. Sulla base dei risultati dello studio, i quali dimostrano che l'aggiunta di givinostat al trattamento steroideo comporta benefici clinici per i soggetti partecipanti, l’azienda ha in programma di incontrare le autorità regolatorie statunitensi ed europee per discutere il potenziale per la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio. L’azienda intende inviare prossimamente i risultati completi dello studio EPIDYS per la pubblicazione in una rivista peer-reviewed. “Questi risultati preliminari dello studio di fase III per la DMD si aggiungono all’insieme dei dati che abbiamo raccolto negli ultimi anni e che hanno dimostrato esiti positivi in pazienti con DMD trattati con il nostro farmaco sperimentale, givinostat, in combinazione con steroidi. Si apre così un nuovo spiraglio di speranza per i bambini affetti da DMD, le loro famiglie e la comunità medica”, ha dichiarato Paolo Bettica, Chief Medical Officer del Gruppo Italfarmaco. “Ci troviamo di fronte a un’enorme esigenza medica insoddisfatta di nuovi farmaci per trattare questa malattia rara debilitante e, grazie ai risultati positivi, abbiamo in programma di incontrare le agenzie regolatorie per condividere queste evidenze e parlare del percorso da seguire per la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio. Siamo lieti di condividere con la comunità questi nuovi dati positivi dello studio EPIDYS e vorremmo ringraziare tutti gli stakeholder coinvolti”. Lo studio clinico di fase III EPIDYS è uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di Givinostat in soggetti con DMD (Cinicaltrials.gov) Lo studio ha arruolato 179 pazienti maschi deambulanti con un’età media di 9 anni e in terapia steroidea stabile da almeno 6 mesi. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto di 2:1 e trattati in modo cronico con una sospensione orale di Givinostat o placebo per un periodo di 18 mesi. Di questi, 120 bambini maschi hanno costituito la popolazione target1. Sintesi dei risultati clinici Endpoint primario: la variazione media rispetto al basale del tempo impiegato per salire 4 gradini è stata selezionata come endpoint primario per valutare l'efficacia di Givinostat rispetto al placebo. I risultati hanno dimostrato un declino più lento nell’esecuzione di questa attività funzionale nel gruppo trattato con Givinostat (differenza rispetto al placebo di 1,78 secondi, p = 0,0345). Principali endpoint secondari: diversi endpoint secondari sono stati analizzati e hanno mostrato risultati coerenti con l’endpoint primario funzionale. Nell’ambito degli endpoint secondari, oltre alle analisi della forza muscolare, si sono condotti test quali il North Star Ambulatory Assessment (NSAA) e il tempo per alzarsi da terra (TTR). L’infiltrazione di tessuto adiposo nel muscolo vasto laterale (VL) della coscia è un segno di progressione della malattia nei pazienti con DMD. Tale infiltrazione è stata misurata per valutare l'efficacia di Givinostat mediante risonanza magnetica spettroscopica (MRS), una tecnica di imaging obiettiva e non invasiva. Come dimostrato dai dati, il trattamento con Givinostat ha ritardato l’infiltrazione di tessuto adiposo del 30% circa (differenza rispetto al placebo del -2,9%, p nominale = 0,035). Nello studio clinico sono stati analizzati ulteriori endpoint esplorativi. I risultati ottenuti confermano ancora una volta il potenziale di Givinostat nell’apportare benefici clinici ai bambini maschi affetti da DMD. Sicurezza e tollerabilità: la maggior parte degli eventi avversi (EA) è stata di gravità da lieve a moderata (95%). Tre (2,5%) bambini trattati con Givinostat si sono ritirati dallo studio a causa di un EA. Similmente a quanto osservato in precedenza, gli EA che si sono manifestati in almeno 1 paziente su 10 sono stati diarrea, dolore addominale, trombocitopenia, ipertrigliceridemia, diminuzione della conta piastrinica e aumento dei trigliceridi. La tollerabilità di Givinostat è stata gestita con un adeguato monitoraggio e con aggiustamenti della dose. Non sono stati osservati altri problemi di sicurezza. “I risultati ottenuti dimostrano l’effetto benefico di Givinostat nei bambini maschi affetti da DMD e forniscono evidenze della sua capacità di rallentare la progressione della malattia”, ha commentato il Prof. Eugenio Mercuri, ordinario di Neuropsichiatria infantile presso l’Università Cattolica di Roma. “Credo che i risultati dello studio EPIDYS siano clinicamente significativi e coerenti con le evidenze ottenute in precedenza, a dimostrazione che Givinostat può rallentare il deterioramento muscolare e ridurre quindi il declino della funzionalità muscolare”, ha aggiunto il Prof. Craig McDonald, professore presso il Dipartimento di Pediatria e Medicina fisica e riabilitativa dell’Università della California a Davis. Informazioni su Givinostat Givinostat è un farmaco sperimentale scoperto grazie alle attività di ricerca e sviluppo interne del Gruppo Italfarmaco condotte in collaborazione con Lorenzo Puri (Sanford Burnham Prebys Medical Research Institute, San Diego, in precedenza Fondazione Santa Lucia, Roma) e il suo team, e con le partnership di Telethon e Parent Project aps. La sicurezza e l’efficacia del farmaco sono valutate per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne e Becker. Givinostat inibisce le deacetilasi istoniche (HDAC), enzimi che prevengono la traduzione dei geni modificando il ripiegamento tridimensionale del DNA nella cellula. Gli studi dimostrano che un’attività delle HDAC più elevata del normale in soggetti con DMD può impedire la rigenerazione dei muscoli e scatenare un’infiammazione. Nello studio clinico di fase 2 dell’azienda condotto su bambini maschi tra i 7 e gli 11 anni di età affetti da DMD, Givinostat ha dimostrato di ridurre la progressione della malattia, aumentando significativamente la massa muscolare e riducendo la quantità di tessuto fibrotico. In questo studio, il trattamento con Givinostat ha inoltre ridotto sensibilmente la necrosi del tessuto muscolare e la sostituzione adiposa, altri due parametri correlati alla progressione della malattia (Bettica et al., Neuromuscular Disorders 2016).
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